Sorafenibe para carcinoma hepatocelular (CHC) avançado irressecáve / Sorafenib for unresectable advanced hepatocellular carcinoma (CHC)

INTRODUÇÃO: O carcinoma hepatocelular (CHC) é a neoplasia epitelial maligna primária do fígado, rara e está relacionado com cirrose hepática também pode estar associado à hepatite crônica secundária à infecção pelo vírus da hepatite C ou B e ao consumo de álcool, fatores de risco com diferenças regionais de prevalência relevantes. Nos casos em que a doença é irressecável ou os pacientes não são candidatos à de cirurgia, o tratamento tem finalidade paliativa ou pode ser realizado transplante hepático, dependendo da condição clínica do paciente. TECNOLOGIA: tosilato de sorafenibe (Nexavar®). PERGUNTA: O uso de tosilato de sorafenibe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com CHC avançado, quando comparado às opções disponíveis no SUS? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O demandante selecionou 4 publicações referentes a dois ensaios clínicos randomizados que compararam o sorafenibe com placebo e dois estudos observacionais. Os critérios de inclusão de pacientes do estudo foram: CHC avançado, confirmado por exame patológico; sem terapia sistêmica prévia; CHC irressecável ou progressivo após cirurgia ou terapia locorregional; ECOG PS (Eventos adversostern Cooperative Oncology Group Performance Status) ≤ 2; Child Pugh A; com expectativa de vida de 12 semanas ou mais; e adequadas funções hepática, renal e hematológica. Esses deveriam ter, pelo menos, um alvo não tratado que pudesse ser medido em uma dimensão de acordo com a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST). Os estudos apresentaram mediana de SG de aproximadamente 10 meses, tempo até progressão sintomática e tempo de progressão radiológica foramde aproximadamente 3,5 meses e 4 meses, respectivamente. Durante os estudos muitos pacientes apresentaram estabilização da doença. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custo-efetividade do sorafenibe como opção de quimioterapia paliativa em pacientes com CHC avançado irressecável comparado aos melhores cuidados de suporte. O estudo demonstrou que a RCEI de R$ 89.534,26 por anos de vida ganho. O modelo possui limitações, pois o demandante considerou somente o tempo até progressão radiológica na avaliação econômica, entretanto, o tempo até progressão sintomática deveria ter sido levado em conta. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário do demandante mostrou um aporte de recurso de aproximadamente 119,88 milhões de reais no total acumulado em 5 anos. Entretanto, a análise possui limitações quanto à previsão de custos com monitoramento e reações adversas no impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC em sua 64ª reunião ordinária, nos dias 7 e 8 março de 2018, esclareceu a dinâmica do tratamento oncológico, onde o procedimento APAC de tratamento do carcinoma hepatocelular não inviabiliza o uso do medicamento sorafenibe por pacientes no âmbito do SUS. E considerou não há a necessidade de criação de um novo procedimento APAC específico para a incorporação do sorafenibe nos esquemas quimioterápicos utilizados no SUS para o tratamento do CHC avançado irressecável em monoterapia na quimioterapia paliativa. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 14/2018 entre os dias 27/03/2018 e 16/04/2018 foram recebidas 397 contribuições, sendo 59 técnico-científicas e 338 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, a Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 67ª reunião do plenário do dia 13/06/2018 deliberaram, por unanimidade que não há a necessidade de criação de um novo procedimento APAC específico para a incorporação do sorafenibe nos esquemas quimioterápicos utilizados no SUS para o tratamento do CHC avançado irressecável em monoterapia na quimioterapia paliativa. DECISÃO: Não incorporar o tosilato de sorafenibe para carcinoma hepatocelular (CHC) avançado irresecável no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Eficacia y seguridad de palbociclib más fulvestrant em el tratamiento del cáncer de mama metastásico com receptores hormonales positivos, her2 negativo y que progresan al menos a dos líneas de hormonoterapia y dos líneas de quimioterapia / Efficacy and safety of palbociclib plus fulvestrant in the treatment of metastatic breast cancer with positive hormone receptors, her2 negative and progressing to at least two lines of hormone therapy and two lines of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión de enfermedad luego de hormonoterapia y quimioterapia de segunda línea. El cáncer de mama se origina a partir de los tejidos de los ductos o lóbulos mamarios. La mayoría de los casos de cáncer de mama se caracterizan como receptores hormonales positivos (HR+), receptores de factores de crecimiento epidermal humano 2 (HER2) negativos, siendo la hormonoterapia y la quimioterapia la base del tratamiento sistémico para estos pacientes. Sin embargo, aún con un tratamiento adecuado en estadios tempranos, muchos pacientes recurrirán o desarrollarán progresión de la enfermedad, requiriendo otras opciones de tratamiento. OBJETIVO: Evaluar el uso de palbociclib más fulvestrant para el tratamiento de cáncer de mama, receptores hormonales positivos, HER2 negativos, con progresión a enfermedad luego de dos líneas de hormonoterapia y dos líneas de quimioterapia. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: PALBOCICLIB: Palbociclib (Ibrance, Pfizer) es un inhibidor selectivo de las quinasas 4 y 6 dependientes de ciclina (CDK4 y CDK6) que impide la síntesis del ADN mediante el bloqueo de la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S (Fry 2004 y Toogood 2005). Su uso está recomendado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo a receptores hormonales (HR+) y negativo a receptores de factores de crecimiento epidermal humano 2 (HER2-), en combinación con un inhibidor de aromatasa; en combinación con fulvestrant en mujeres que recibieron terapia endocrina previa. En las mujeres pre o peri menopaúsicas, la terapia endocrina debe combinarse con un agonista de la hormona estimuladora de la hormona luteinizante (LHRH). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama com receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión de enfermedad luego de hormonoterapia y quimioterapia de segunda línea. Esta búsqueda se realizo utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologias sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC), evaluación de tecnologias sanitarias (ETS), revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que permitieran responder a la pregunta PICO formulada. En el caso que las RS identificadas en la presente evaluación fueran de baja calidad o no solo incluyeran ensayos clínicos de fase III, se optó extraer y evaluar de forma independiere los ensayos clínicos de fase III identificados en dichas RS. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión de enfermedad luego de hormonoterapia y quimioterapia de segunda línea. El único ensayo clínico aleatorizado y controlado identificado que evaluó la combinación de palbociclib más fulvestrant es el PALOMA 3. Sin embargo, en este ensayo el comparador de interés es fulvestrant como monoterapia, el cual no está aprobado dentro de la institución por no haber probado ser de beneficio en comparación a exemestano para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, que habían progresado a hormonoterapia, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 050-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016; adicionalmente, la población incluida en el estudio PALOMA 3 tampoco encaja de manera precisa con la población de interés del presente dictamen, ya que dicho estudio evaluó palbociclib más fulvestrant en pacientes que progresaron a menos líneas de tratamiento. Por lo cual, el estudio PALOMA 3 se considera como evidencia indirecta para ayudar a responder a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. El análisis principal de eficacia del estudio PALOMA 3 fue la sobrevida libre de progresión (SLP), en este se observó una ganancia de cinco meses para el tratamiento con palbociclib más fulvestrant en comparación a fulvestrant solo (HR 0.46, IC 95 % 0.36­0.59; p<0.0001). Sin embargo, se desconoce cuál es el impacto de la combinación de palbociclib con fulvestrant en desenlaces de relevancia clínica para el paciente como lo son la sobrevida global (SG) y la calidad de vida. En la actualidad, no se han reportado los resultados de SG, debido a que al momento del análisis de la SLP la data de sobrevida no era madura, ya que solo habían ocurrido el 29 % de los eventos necessários calculados para dicho análisis. Por otro lado, en relación a la calidad de vida existen varias limitaciones metodológicas en la evaluación y análisis de la información, los cuales disminuyen la confianza en sus resultados. Además, no se observaron diferencias significativas en ninguno de los componentes del módulo para cáncer de mama del cuestionario de calidad (EORTC QLQ-BR23) que apoyen los pocos resultados a favor obtenidos. La SLP tiene importantes propiedades, incluyendo una medición directa del efecto del tratamiento en el proceso de crecimiento del tumor, sin embargo, este desenlace tiene varios problemas para ser considerado un desenlace clínicamente relevante como sí lo es la sobrevida global. Es por ello que un retraso en la progresión de la enfermedad al menos debería correlacionarse con mejoras en la calidad de vida para que pueda considerarse como un efecto relevante en el paciente. Esto se debe a que el periodo transitorio del control de la carga tumoral puede ser contrarrestado de manera importante por efectos adversos del tratamiento. Además, no existen estudios que hayan demostrado de manera fehaciente que la SLP prediga, de manera confiable los efectos de tal intervención en el cáncer de mama, desenlaces clínicos relevantes como la SG. Respecto al perfil de toxicidad, los pacientes que recibieron palbociclib sufrieron significativamente más leucopenia de todos los grados de severidade (53 % vs 5 %). El tratamiento con palbociclib también se asoció a mayor incidencia de anemia y trombocitopenia. Aunque la neutropenia fue manejada con modificación de la dosis, un paciente murió por sepsis neutropénica. El embolismo pulmonar se reportó con una mayor proporción en el grupo de palbociclib más fulvestrant (1 %) comparado con ningún caso en el grupo de placebo más fulvestrant. En el grupo del tratamiento combinado con palbociclib, 54 % de los pacientes tuvieron que interrumpir una dosis debido a un evento adverso, 36 % tuvieron un retraso del ciclo, 34 % tuvieron una reducción de la dosis y 6 % descontinuaron la terapia debido a fatiga, infecciones y trombocitopenia. Se requiere de mayor información a largo plazo de la toxicidad y cumplimiento del tratamiento con palbociclib. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de palbociclib en combinación con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, y con progresión de enfermedad luego de al menos dos líneas de hormonoterapia y dos líneas de quimioterapia.

Ruxolitinibe para o tratamento de mielofibrose / Ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis

CONTEXTO: A mielofibrose mieloproliferativa pode apresentar-se como um transtorno novo (mielofibrose primária - MFP) ou evoluir secundariamente a partir de policitemia vera anterior ou trombocitemia essencial (MF Pos-PV ou MF Pos-TE respectivamente). O termo neoplasia mieloproliferativa (NMP) associada a mielofibrose tem sido sugerido para abranger todas estas entidades. Independentemente de a mielofibrose ser primária ou secundária, a doença é caracterizada por uma proliferação clonal de células estaminais hematopoiéticas associada a um padrão estromal característico, a um esfregaço de sangue leuco eritroblástico e a níveis elevados de várias citocinas inflamatórias e pró-angiogênicas. TECNOLOGIA: Ruxolitinibe. PERGUNTA: Ruxolitinibe é eficaz e seguro para o tratamento de mielofibrose? EVIDÊNCIAS: Ruxolitinibe foi melhor do que o placebo para o desfecho sobrevida global, redução do tamanho do baço e qualidade de vida. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre ruxolitinibe e melhor terapia disponível (BAT) para sobrevida global e sobrevida livre de progressão. Ruxolitinibe foi melhor do que BAT para os desfechos qualidade de vida e redução do baço. O risco de eventos adversos não hematológicos de grau 3 ou 4 (incluindo fadiga, artralgia, náusea, diarreia, dor nas extremidades e pirexia) foi semelhante entre ruxolitinibe e placebo ou BAT. A confiança nas estimativas dos resultados dos ensaios clínicos incluídos na revisão sistemática foi baixa devido ao viés de desenho e às suas amostras limitadas que resultaram em resultados imprecisos. Além disso, os dados devem ser interpretados com cautela, pois são baseados em estudos patrocinados pela indústria. CONCLUSÕES: A evidência foi considerada insuficiente para conclusões consistentes sobre a eficácia e segurança do ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose. São necessários mais estudos que comparem o ruxolitinibe com as opções terapêuticas disponíveis.